肿瘤病因学及发生机制
    1.细胞生长与增殖的调控
    细胞的生长和增殖受许多调节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子肿瘤形成与这些调节因子的基因发生异常有关。
    生长因子与受体结合→活化Ras蛋白→激活MAPK通路→激活转录→细胞增殖
    细胞周期的进行依靠周期素和周期依赖性激酶（CDK）的推动。
    2.肿瘤发生的分子机制
    （1）癌基因原癌基因正常时并不导致肿瘤，只有在发生某些异常时，才能使细胞发挥恶性转化。这时这些基因称为细胞癌基因（如ras、myc、ret等）。原癌基因转变为细胞癌基因的过程，称为原癌基因的激活其激活方式有三种，即点突变、基因扩增和染色体易位。
    （2）抑癌基因 抑癌基因的产物限制细胞生长，其功能的丧失可导致细胞发生转化。目前已知的抑癌基因有l0余种，如Rb、p53、APC、NF一1、NF一2等。
    （I）Rb基因Rb基因是人们认识到的第一个肿瘤抑制基因。定位于染1白。体l3q14.现已证实，视网膜母胞瘤是由于Rb基因的丢失或突变失活所致。此外，Rb的丢失或失活也见于膀胱癌、肺癌、乳腺癌等。
    ②p53基因p53基因编码P53蛋白，是最广为人知的抑癌基因。P53蛋白由393个氨基酸组成，具有特异的转录激活作用。p53缺失或突变的细胞发生DNA损伤后，不能通过p53介导停滞在G,期进行DNA修复，细胞继续增殖，DNA的异常信息传递给子代细胞。50%肿瘤中发现有p53突变，尤其结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变更为常见。
    p53可通过几种方式被灭活：突变、与DNA肿瘤病毒蛋白如HPV的E6等结合、与癌蛋白mdm2结合、P53蛋白被阻不能进入核内发挥作用。
    p53基因在不同的肿瘤有不同的突变点，但有几个位点是相当常见的，称为突变热点。如Ar9248、Arg249、Arg175、Arg273.Ar9248是突变率最高的残基，Ar9249是致癌性黄曲霉毒素所致肝细胞癌中常见的突变残基。
    ③NF-1基因位于17号染色体上，编码neurofibromin蛋白，其突变失活导致l型神经纤维瘤病。
    ④APC基因APC基因失活与大肠癌的发生有关。APC蛋白的功能与Wnt信号传导通路有关。
    请同学们记住6版病理学P114、115、P121的三个表，近几年常考。
    （3）凋亡调节基因 调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤的发生上也起重要作用。如Bcl-2蛋白抑制凋亡，而bax蛋白促进凋亡。bcl-2基因的过度表达与滤泡型恶性淋巴瘤的发生发展有关。
    （4）DNA修复调节基因 当DNA修复机制有异常时，DNA损伤被保留下来，导致肿瘤的发生。如着色性
    干皮病患者因为不能修复紫外线导致的DNA损伤，其皮肤癌的患病率极高。
    （5）端粒和肿瘤大多数体细胞没有端粒酶活性，许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性，与肿瘤细胞的永生化有关。
    （6）肿瘤发生是一个多步骤的过程 目前认为恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段过程，单个基因的改变不能引起细胞的完全恶性转化，需要多个癌基因的作用。且在癌变的不同阶段。可能右不同的癌基因起作用。有痛某因的激活与抑癌基因的缺失或失活。加结肠直肠癌的发生机制如下（6版病理学插图与5版不一致，5版更详细）。   
    3.致癌因素
    （1）化学物质有1000余种。
    ①多环芳烃致癌作用特别强的是3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽等，可能与肺癌、胃癌发生有关。
    ②芳香胺类与氨基偶氮染料致癌的芳香胺类如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等可能与膀胱癌发生有关；黪基偶氮染料可能与肝细胞性肝癌发生有关。
    ③亚硝胺类致癌性强、致癌谱广。在胃内酸性环境下，亚硝酸盐和食物中的二级胺作用合成亚硝胺。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成一个有很强反应性的烷化碳离子而致癌。
    ④真菌毒素黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最高。
    黄曲霉毒素有多种，以黄曲霉毒素B1致癌性最强，与肝细胞性肝癌的发生有关，其致癌性与HBV感染有协同作用。
    ⑤烷化剂及酰化剂如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等化疗后可诱发第二种恶性肿瘤。
    （2）物理致癌因素
    ①电离辐射包括x线、γ射线、β粒子等。辐射能使染色体发生断裂、易位和点突变，导致癌基因激活或抑癌基因的灭活。
    ②紫外线 可引起皮肤鳞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。紫外线可使DNA中相邻的两个嘧啶形成二聚体，造成DNA分子复制错误。   
    4.肿瘤免疫机体的抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫，其效应细胞有CTL、NK细胞、巨噬细胞等。
    （1）肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞独有的抗原，不存在于正常细胞。
    （2）肿瘤相关抗原是指既存在于肿瘤细胞，也存在于某些正常细胞的抗原。
    （3）肿瘤分化抗原是正常细胞和肿瘤细胞都具有的与某个方向分化有关的抗原。