第15章 生物药剂学
一、概述
（一）生物药剂学的概念
生物药剂学（biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科，从20世纪60**始已经得到了深入的发展，为客观评价制剂的处方设计、质控方法和生产工艺以及临床合理用药提供了科学的依据。
生物药剂学中研究的剂型因素，不仅是指片剂、注射剂、软膏剂等狭义的剂型，而是广义地包括与剂型有关的各种因素，主要有：
①药物的某些化学性质
②药物的某些物理性质
③药物制剂的处方组成
药物的剂型及用药方法
④药物的剂型及用药方法
⑤制剂的工艺过程
生物药剂学中的生物因素包括：①种族差异；②性别差异；③龄差异；④遗传差异；⑤生理与病理条件的差异
（二）生物膜的结构
体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物吸收的难易程度。
在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层。
（三）药物通过生物膜的转运机理
1.被动扩散（passive diffusion)
被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。
被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。
2.主动转运（active transport)
一些生命必需物质（如k ，na ，i-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的atp提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响，⑥主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身***的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性。
3.促进扩散（facilitated diffusion)
促进扩散又称中介转运（meadiated transport)或易化扩散，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。
4.胞饮作用
胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。
　
二、药物的胃肠道吸收及其影响因素
（一）药物在胃肠道的吸收
吸收（absorption)是指药物从给药部位进入体循环的过程。（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药等都存在吸收过程。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。小肠中药物的吸收以被动扩散为主。是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主。
（二）影响药物在胃肠道吸收的生理因素
1.胃肠液成分与性质对吸收的影响
胃液ph变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的ph值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物质，消化道中的不同ph或其变化，都会影响药物的解离状态，从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道ph变化的影响。
胆汁中的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。
2.胃排空对吸收的影响
（1）胃排空速率 胃排空速率表观为一级速度过程：
影响胃排空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、**物时，胃排空速率都可下降。
胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。[NextPage]

3.胃肠道蠕动对吸收的

胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。
4.循环系统对吸收的影响
循环系统的循环途径的流量的大小都对药物吸收及血药浓度产生影响。在胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，所谓的药物“首过作用”，药物的首过作用愈大，药物被代射的越多，其有效血药浓度下降也愈大，药效受到明显的影响。
在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯**，其吸收量增加。
药物从消化道向淋巴系统中的转运，也是药物吸收转运的重要途径之一。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过作用的影响，因而对在肝脏中首过作用强的药物及一些抗癌药，定向淋巴系统吸收和转运有很大的临床意义。
　
5.食物对吸收的影响
食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；
当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度制别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。
　
（三）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素
1.药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响
未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环境的ph 直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为ph分配假说。其关系可用henderson-hasselbalch缓冲方程式表示：