20世纪中叶，由于科学技术的突飞猛进，口腔微生物学、口腔生物学有了长足的发展。特别是对龋病微生物和牙菌斑的研究，龋病病变的超微结构的观察以及免疫、生物化学等相关学科的发展，大大提高了人们对龋病的认识医学教|育网搜集整理。这些研究成果补充和丰富了Miller的龋病化学细菌学说。20世纪60年代Keyes在此基础上提出了龋病的“三联因素”理论，明确提出龋病是南细菌、食物和宿主三方面的因素共同作用产生的，缺一不可。除此之外，20世纪70年代有学者认为时间因素也必须考虑在内，因此将“三联因素”理论发展成“四联因素”。也就是说，龋病的发生要求有口腔致龋菌群以及致龋的食物，有足够的时间共同作用于对龋病敏感的宿主。

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