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药物化学——烷化剂

2013-11-05 17:09阅读: 来源:网络责任编辑:爱医培训
[导读] 药物化学——烷化剂,本文由爱爱医医学考试中心网为您整理,敬请关注。

  烷化剂属于细胞毒类药物,又称生物烷化剂(BioalkylatingAgengts),在体能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物,进而与细胞中的生物大分子(DNA,RNA,酶)中含有丰富电子的基团(如氨基,巯基,羟基,羧基、磷酸基等)发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分子发生断裂,导致肿瘤细胞死亡,抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时,对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞,肠上皮细胞等也同样产生抑制,有较严重的毒副作用,例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,临床上多采用合并用药。烷化剂按化学结构可分为:氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。

  一、氮芥类

  氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式:

  R=脂烃基,称为脂肪氮芥;R=芳烃基,称为芳香氮芥。

  1.氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强,在生理pH时,先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子,极易于细胞中的亲核中心起烷基化反应,氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化,与DNA交联,使DNA失活。

  芳香氮芥碱性较弱,不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子,而是失去氯离子生成碳正离子中间体,再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。

  2.盐酸氮芥(ChlormethineHydrochloride)

  化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药,仅对恶性淋巴瘤有效,选择性差,毒性很大。

  为了提高氮芥类药物的选择性,降低毒副作用,试验并研究了多种方法。

  ①制成芳香氮芥,减小氮原子上电子云密度,降低其活性,提高选择性。例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用于慢性淋巴细胞白血病。

  ②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体,提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑(Melphalan)是用苯丙氨酸为载体设计的,主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化,称为氮甲(Formylmerphan),毒性低于美法仑,可以口服给药。

  ③将氮芥基团磷酰化,由于磷酰基的吸电子作用,使其成为体无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺(Ifosfamide)是环磷酰胺的类似物,两者作用机制相似,抗瘤谱不完全相同。

  3.环磷酰胺(Cyclophosphamide)

  化学名:P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。

  性质:

  1.环磷酰胺含一分子结晶水,为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。

  2.环磷酰胺可溶于水,水溶液不稳定,遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末,溶解后应尽快使用。

  3.环磷酰胺是一个前药,由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基,降低了烷基化的能力,体外几乎无抗肿瘤活性,进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺,通过互变异构与醛型平衡存在,在正常组织中氧化为无毒代谢物,对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶,不能进行上述转化,代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。

  化学名:P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。

  性质:

  1.环磷酰胺含一分子结晶水,为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。

  2.环磷酰胺可溶于水,水溶液不稳定,遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末,溶解后应尽快使用。

  3.环磷酰胺是一个前药,由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基,降低了烷基化的能力,体外几乎无抗肿瘤活性,进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺,通过互变异构与醛型平衡存在,在正常组织中氧化为无毒代谢物,对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶,不能进行上述转化,代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。

  用途:环磷酰胺抗瘤谱较广,毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。

  4.异环磷酰胺(Ifosfamide)

  异环磷酰胺也是前药,体外无活性,需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同,临床与尿路保护剂美司纳(Mesna)配合使用,以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。

  二、乙撑亚胺类

  氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用,乙撑亚胺的磷酰胺衍生物,可提高抗肿瘤作用及减小毒性,用于临床的例如替哌(Tepa)用于治疗白血病。塞替派(Thiotepa)在体内代谢成替哌而发挥作用,临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

  三、甲磺酸酯类及多元醇类

  甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团,生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化,例如白消安(Busulfan,又称马利兰Myleran)化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇,这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴卫矛醇(Dibromodulcilol)等。

  四、亚硝基脲类

  亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构

  N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定,在体内分解生成亲电性基团,破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性,易通过血脑屏障进入脑脊液,适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤,主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀(Carmustine,BCNU),洛莫司汀(Lomostine,CCNU,环己亚硝脲),司莫司汀(Semustine,me-CCNU,甲环亚硝脲),尼莫司汀(Nimustine)等。

  卡莫司汀(Carmustine,BCNU)

  化学名:1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,又称卡氮芥,卡莫司汀在酸性条件下较稳定;在碱性条件下不稳定,易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性,易通过血脑屏障进入脑脊液,适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤,主要副作用为迟发性骨髓抑制。

  五、三氮烯咪唑类

  三氮烯咪唑类也属烷化剂,例如达卡巴嗪(Dacarbazine)化学名为5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺,为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。

  六、肼类

  肼类也属烷化剂,例如盐酸丙卡巴肼(ProcarbazineHydrochloride)化学名为N-异丙基--(2-甲基肼基)-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物,对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。

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